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Le facteur induit par l’hypoxie 1α (HIF-1α) et le muscle squelettique

Résumé

Bien que la recherche ait permis d’approfondir nos connaissances au sujet du rôle et du fonctionnement des HIF, beaucoup de questions restent sans réponse encore aujourd'hui.

Introduction

Le facteur induit par l’hypoxie (HIF) se retrouve dans l’ensemble des cellules de l’être humain. Ce complexe a été découvert en 1992 par un chercheur nommé Gregg Semanza. Il fut isolé pour la première fois en 1993, et ses composantes protéiques furent identifiées en 1995. Bien que la recherche ait permis d’approfondir nos connaissances au sujet du rôle et du fonctionnement des HIF, beaucoup de questions restent sans réponse encore aujourd’hui. Malgré tout, certaines hypothèses peuvent être émises par rapport à leur influence du point de vue physiologique et pathologique chez le muscle en situation d’hypoxie.

Qu'est-ce que le facteur HIF-1α ?

Le facteur HIF-1 est un complexe protéique stimulant et favorisant l’expression de gènes spécifiques en présence d’une faible concentration en oxygène. Il est composé de 2 sous-unités : α et β. Le HIF-1α est constitué de 826 acides aminés et représente 15 exons sur le chromosome 14q21-q24 du génotype humain. Il existe 3 types d’HIF-α : HIF-1α, HIF-2α et HIF-3α. Le facteur est stabilisé par la présence d’espèces oxygénées réactives, à l’oxyde nitrique et à certains produits et déchets du système oxydatif.

Tout d’abord, en présence d’un niveau d’oxygène normal, la protéine prolyl hydroxylase (PHD) hydrolyse le HIF-1α (ajout d’un groupement OH) afin d’augmenter son affinité au gène von Hippel-Lindau (VHL), protéine responsable de la suppression de tumeurs. Leur combinaison permet d’identifier le HIF-1α pour la dégradation via des complexes enzymatiques appelés protéosomes, ce qui empêche la transcription.

En hypoxie, la PHD et le facteur inhibiteur du HIF-1 (FIH) sont inhibés, ce qui permet la liaison du HIF-1β et du p300/CBP au HIF-1α afin d’activer la transcription de protéines spécifiques par fixation à l’élément de réponse à l’hypoxie (HRE) de la molécule d’ADN. Le facteur p300/CBP assurerait la coordination et interagirait avec différents signaux responsables de la transcription protéique afin de moduler l’expression des gènes impliqués dans une réponse physiologique. Ainsi, par cette cascade d’événements, le muscle est en mesure de s’adapter au manque d’oxygène en activant la transcription de protéines spécifiques responsables de la réponse et des adaptations à l’hypoxie. Lorsque la concentration en oxygène redevient normale, le facteur est dégradé en acides aminés.

Rôles du HIF-1α

Le HIF-1α serait impliqué dans plusieurs processus physiologiques tels que la croissance du système vasculaire, la production de globules rouges, la croissance et le vieillissement cellulaire, les réactions inflammatoires et le métabolisme énergétique. Donc, le muscle squelettique est directement influencé par cette protéine.

En effet, le HIF-1α jouerait un rôle essentiel dans la régulation de la glycolyse anaérobique. Mason et al. (2004) ont montré que l’absence de HIF-1α entraîne une réduction de la concentration de lactate, en situation d’hypoxie, pour un même niveau d’adénosine triphosphate (ATP) cellulaire. Ceci sous-entend que la contribution du système aérobie est augmentée étant donné l’absence de lactate provenant de l’accumulation de pyruvate, produit final de la glycolyse. Ce phénomène pourrait être expliqué par une augmentation de l’activité des enzymes retrouvées dans la mitochondrie et par une contribution plus importante des acides gras. Ces adaptations serviraient à compenser la baisse de l’apport en énergie (ATP) provenant normalement de la glycolyse.  En ce sens, l’activité physique mime une situation d’hypoxie locale, ce qui réduit le niveau d’oxygène et cause l’accumulation de HIF-1α cellulaire. Avec le niveau d’oxygène réduit, les HIF favoriseraient l’activité enzymatique retrouvée dans la voie anaérobie lactique. En addition, le facteur HIF-1α stimulerait la production d’érythropoïétine (EPO) et augmenterait la concentration de globules rouges.

HIF-1α serait responsable de l'invasion phagocytaire afin d'éliminer les débris cellulaires suite à un traumatisme, en plus d'accélérer la croissance et la régénération du muscle squelettique. Par exemple, une rupture tissulaire (activité physique, coup direct, etc.) induirait un stress sur le muscle favorisant l'accumulation de HIF-1α dans la cellule. Ainsi, l'expression de gènes spécifiques répondant à l'hypoxie se traduirait par un niveau plus élevé de macrophages sur le site de la lésion. De plus, une prolifération cellulaire ainsi qu'une plus grande quantité de facteurs de croissance et de protéines responsables de la réplication cellulaire sont observées en présence d'un traumatisme.

Une augmentation de la vascularisation est observée suite à un infarctus avec inhibition sélective de la PHD, protéine responsable de garder les HIF inactifs en situation normale. Bao et al. (2010) notent aussi une augmentation de l’hémoglobine circulante (cellule responsable du transport de l’oxygène sanguin) et de l’EPO. Cette même activation est aussi observée dans le muscle squelettique et le rein. En situation d’hypoxie, De Theije et al. (2015) démontrent une augmentation du nombre de capillaires au niveau des fibres de type I du muscle soléaire chez des souris.

Enjeux

Par sa large implication au niveau des différents systèmes touchant les structures musculaires, la protéine HIF-1α pourrait être utilisée à des fins de performance, mais aussi pour le traitement de certaines conditions médicales telles que les infarctus et les cancers.

Suite à un effort musculaire important, il est possible d’assister à la mort de cellules trop endommagées. L’inhibition du facteur HIF-1α ralentirait le processus de guérison. En effet, l’expression de la cyclo-oxygenase-2 (COX-2) serait réduite. La COX-2 est une enzyme impliquée dans la modulation de l’activation ainsi que de la prolifération et de la migration des cellules responsables de la régénération tissulaire. Ainsi, certains athlètes pourraient appliquer ce phénomène afin de favoriser un retour au jeu plus rapide lors de blessures ou pour augmenter leur volume d’entraînements afin d’améliorer leurs performances.

Bao et al. (2010) ont également démontré que le HIF-1α améliore à long terme les fonctions et la vascularisation ventriculaire suite à un incident cardiaque comme un infarctus. Cette adaptation permet de contrebalancer partiellement l’atteinte du muscle cardiaque, donc de réduire son dysfonctionnement.

À l’inverse, l’inactivation des HIF pourrait limiter la prolifération des cellules cancéreuses, donc la sévérité des tumeurs. Cependant, ce dernier point doit être étudié et confirmé, considérant que les recherches sont ambivalentes à ce sujet.

Conclusion

Le HIF-1α est impliqué dans plusieurs fonctions physiologiques touchant aux muscles squelettiques à l’effort et en période de récupération. Cependant, malgré les nombreuses recherches et découvertes, certains mécanismes où le HIF-1α semble avoir une influence doivent être clarifiés. Une connaissance plus approfondie du sujet pourrait nous donner un meilleur indice du potentiel pouvant être retiré du contrôle de ce facteur.

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  • Bao W, Qin P, Needle S, Erickson-Miller CL, Duffy KJ, Ariazi JL, Zhao S, Olzinski AR, Behm DJ, Pipes GC, Jucker BM, Hu E, Lepore JJ, Willette RN. Chronic Inhibition of Hypoxia-inducible Factor Prolyl 4-hydroxylase Improves Ventricular Performance, Remodeling, and Vascularity after Myocardial Infarction in the Rat. Journal of Cadiovascular and Pharmacology, 56(2), 147-155., 2010.
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